Oulun Yliopisto perustettiin vuonna 1958. Ensimmäiset opiskelijat aloittivat syksyllä 1959. Lukuvuoden juhlalliset avajaiset pidettiin 3.10. 1959 ja ylioppilaskunta perustettiin 15.10. 1959. Aivan alussa opiskelijaliikuntaa ei vielä ollut, mutta ilmeisesti ajatus sellaisesta heräsi opiskelijoiden keskuudessa melko varhain. Niinpä toisen lukuvuoden ilmoittautumisen yhteydessä syksyllä 1960 oli opiskelijoilla vastattavanaan kysely, missä kysyttiin, että tulisiko Yliopistossa olla liikuntaa ja että tulisiko Yliopistolla olla oma urheiluseura. Suurin osa vastasi kysymyksiin myönteisesti. Välittömiin käytännön toimenpiteisiin tämä ei kuitenkaan vielä tuolloin johtanut.
Urheileminen Yliopistossa alkoi tammikuussa 1961, kun joukko lähinnä entisiä Pyrinnön ja ONMKY:n koripalloilijoita päätti pistää joukkueen kasaan. Pelipaidat, jotka olivat valkoisia, ja muut varusteet saatiin nopeasti hankittua oululaisten liikeyritysten myötämielisyyden ansiosta ja muutaman harjoituksen jälkeen oli joukkue valmis haastamaan toiseksi ylimmän sarjatason eli Suomen sarjan kärkijoukkueen ONMKY:n harjoitusotteluun, joka pelattiin 5.2. 1961. Ottelu päättyi ONMKY:n voittoon 107-38. Loppukeväällä joukkue osallistui maakuntasarjaan. Ensimmäinen virallinen ottelu pelattiin 26.2. 1961 Kuusamossa paikallisia Eräveikkoja vastaan ja huippujännittävä ottelu päättyi Aarne Siilaksen viime sekunneilla tekemän korin ansiosta oululaisten 50-48 vierasvoittoon. Tuolloin ei vielä pelattu OYUS:n nimellä, vaan koripallojoukkue käytti nimeä Oulun Yliopiston Ylioppilaskunnan Koripalloilijat.
Yliopistoliikunta ryhtyi toden teolla laajenemaan kaudella 1962-63. Ensimmäistä kertaa Oulun Yliopistosta osallistuttiin Akateemisten Urheiluliiton mestaruuskilpailuihin ainakin jääpallossa, joskin vailla suurempaa menestystä. Tuolloin käydyissä keskusteluissa seuran nimeksi vakiintui Oulun Yliopiston Urheiluseura ja nimivalinnan ratkaisevana asiana oli se, että koska Helsingin Yliopistossa toimi Helsingin Yliopiston Urheiluseura, niin katsottiin, että samalla tavoin Oulun Yliopistossa tulisi olla Oulun Yliopiston Urheiluseura. Muitakin nimiehdotuksia tiettävästi esitettiin, mutta ne kaikki hylättiin huonoina.
Toiminnan tehostamiseksi OYUS järjestäytyi 23.9. 1963. Tätä kokousta, joka pidettiin ylioppilaskunnan silloisissa toimitiloissa Kauppurienkatu 2:ssa, voitaneen pitää seuran perustamishetkenä, sillä siitä lähtien seuralla on ollut itsenäisen yhdistyksen tunnusmerkit eli Puheenjohtaja sekä muita valittuja toimihenkilöitä ja samalla toiminta muuttui säännönmukaiseksi. Tosin perustamiskokouksen päätökset jouduttiin tekemään uudestaan 2.10. 1963 ja vielä toisenkin kerran 14.10 1963, kun kahdella ensimmäisellä kerralla kokouksiin ei ollut tullut tarpeeksi monta osallistujaa, jotta tehtyjä päätöksiä olisi kehdattu pitää laillisina. Seuran ensimmäiseksi puheenjohtajaksi valittiin Uula Outakoski. Tuolloin tehdyissä päätöksissä siirtyi kaikki Yliopiston urheilutoiminta OYUS:n alaisuuteen.
Alkuaikoina urheilutoimintaa oli kolmentyyppistä. Koripallojoukkue osallistui ainoana lajiliiton virallisiin sarjoihin, eräissä lajeissa osallistuttiin Akateemisten Urheiluliiton kilpailuihin ja kolmantena toimintamuotona oli seuran järjestämät Yliopiston sisäiset kilpailut, joita järjestettiin mm. kiltojen välillä koripallossa sekä uinnissa. Urheilullisia kohokohtia oli tuolloin jääkiekkojoukkueen voittama SM-hopea vuonna 1964 ja jääpallojoukkueen seuralle sen ensimmäisen opiskelijoiden Suomen Mestaruuden voittaminen vuonna 1965 ja uudestaan 1966. Tuolloin jääpallon asema suomalaisessa urheiluelämässä oli paljon merkittävämpi kuin nykyisin.
Opiskelijamäärien lisääntyessä 60-luvun loppua kohden, tuli yhä lisääntyvää tarvetta kunto- ja virkistysliikuntatoiminnalle, mutta OYUS:n organisaatio ei voinut näitä palveluja järjestää, sillä ei oikein voitu olettaa kenenkään tekevän töitä tarvittavassa määrin omalla vapaa-ajallaan ja vieläpä ilman palkkaa. Ratkaisuksi tilanteeseen palkattiin ylioppilaskuntaan liikunnanohjaaja. Tehtävää hoiti syksystä 1966 syksyyn 1968 Tapani Ala-Reinikka ja siitä lähtien vuoden 1969 loppuun Yrjö Ervasti. Kilpaurheilupuolen kohokohtia oli koripallojoukkueen nouseminen toiseksi ylimmälle sarjatasolle Suomen sarjaan kaudeksi 1967-68. Syksyllä 1967 järjestettiin OYUS:n toimesta suuret maastojuoksukilpailut eli ensimmäiset Oulu-juoksut, joihin osallistui satoja kilpailijoita useissa eri sarjoissa. OYUS järjesti juoksun vielä toisenkin kerran 1968, mutta seuraavana vuonna todettiin, ettei seuran resurssit riitä tällaisen kilpailun läpiviemiseen ja järjestämisoikeudet annettiin muille tahoille.
Vuonna 1969 todettiin, että seuran organisaatio ei pysty toimimaan vallinneissa mammuttimaisissa oloissa tarpeeksi hyvin ja niinpä kesällä 1969 ylioppilaskunnan hallitus asetti toimikunnan pohtimaan tilannetta. Toimikunta kokoontui syksyn aikana yhdeksän kertaa johtajanaan Tapani Sahlström ja sen laatimassa mietinnössä ratkaisuksi keksittiin kunto- ja virkistysliikunnan erottaminen seuran alaisuudesta pois ja että Yliopistoon perustetaan näiden tarpeista huolehtimaan päätoiminen liikuntasihteerin virka. Tätä virkaa hoiti 1.1. 1970-30.8. 1970 Yrjö Ervasti ja hänen jälkeensä pitkän aikaa legendaariseksi hahmoksi kohonnut Veikko Keskitalo. Mietinnön julkaisemisen jälkeen OYUS tavallaan perustettiin uudelleen 25.11. 1969 ja siitä lähtien toiminnan painopiste on ollut osallistumisessa eri lajiliittojen sarjoihin. Uutena lajina seurassa tuli syksyllä 1970 sarjatoiminnan aloittanut lentopallo. Ajan urheilutoiminnan juhlavin hetki tapahtui vuonna 1971 seuran voittaessa lentopallossa opiskelijoiden Suomen Mestaruuden.
Opiskelijoiden kilpailujen merkitys oululaisessa yliopistourheilussa vähentyi 70-luvun kuluessa ja vuosikymmenen puolivälin jälkeen ei OYUS enään toiminut laisinkaan muissa kuin palloilulajeissa, joita silloin olivat kori- ja lentopallo.
70-luvun lopulta 80-luvun puoliväliin OYUS:n toiminta eli vahvaa kukoistuskautta. Vuonna 1978 seura voitti lentopallossa opiskelijoiden Suomen Mestaruuden ja seuraavana vuonna Norjan Haldenissa käydyissä kilpailuissa Pohjoismaiden Mestaruuden. Pitkään vireillä ollut hanke seuran rekisteröimiseksi toteutui lopulta 2.2. 1981. Viisi seuran jääkiekkoilijaa edusti Suomea vuoden 1981 Universiadeissa voittaen hopeamitalit. Lentopallojoukkue onnistui keväällä monen vuoden yrittämisen jälkeen nousemaan 3-sarjaan voittamalla ratkaisevassa uusintaottelussa 4.4. 1981 Muhoksen Pallosalamat vieraskentällä täpötäyden katsomon edessä. Seuraavana kautena aloitti jääkiekkojoukkue sarjatoiminnan osallistumalla IV-divisioonaan. Tervetullut uutuus oli myöskin kaudella 1983-84 sarjatoiminnan aloittanut lentopallon naisjoukkue. Opiskelijoiden jääkiekkomestaruudesta pelattiin kuudentoista vuoden tauon jälkeen Oulussa 1984 OYUS:n toimesta järjestetyissä kilpailuissa, joissa seura sijoittui toiseksi. Myös seuran koripalloilijoilla pelit sujuivat hyvin ja joukkue voittikin lohkonsa maakuntasarjassa vuosina 1982, 1984 ja 1985.
80-luvun puolivälin jälkeen menestys tasaantui, mutta toiminta säilyi laajana. Ajan tapahtumista merkityksellisin oli opiskelijoiden SM-alkukarsinta jääkiekossa vuonna 1987, mikä piti käydä Jyväskylän Yliopistoa vastaan. Opiskelijoiden Liikuntaliiton määräysten mukaan Jyväskyläläiset olivat velvollisia järjestämään alkukarsintaottelun oululaisia vastaan, mutta mitään ottelukutsua ei säädetyssä ajassa Jyväskylän suunnasta esitetty. Yllättävää kyllä, Liikuntaliiton silloinen pääsihteeri ratkaisi asian siten, että OYUS olikin hänen mielestään luovuttanut ja päätti, että lopputurnaukseen pääseekin Jyväskylän Yliopiston joukkue! Osaltaan tämä episodi vaikutti siihen, että ylioppilaskunta erosi vuonna 1990 OLL:n jäsenyydestä. Mutta toki tuolloin urheiltiinkin. Uutena lajina mukaan tuli keväällä 1988 suunnistus, jossa seuran toiminnan pääpaino on lähinnä kuntoliikunnassa.